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【中國科學報】金國章:熱血報國,譜藥理華章

2019-08-23 中國科學報
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2011年6月,浙大校友夏來慶為金國章畫的肖像畫。

2005年,金國章在研究植物河谷千金藤。

1994年,金國章(左)與同事在觀察實驗。

1959年,金國章(右)與胥彬在做實驗。

1959年10月1日,金國章在天安門廣場留影。

1987年8月,金國章參加國際第10屆藥理學大會在悉尼海灣留影。

1993年春,金國章手書“安貧樂道,志在前程,為國爭光”。

  “虛懷若谷,穆如清風”正是金國章科研人生的真實寫照。他那樸實、謙虛、奮進的個人品性,嚴謹、認真、創新的科研作風,猶如春風細雨,潛移默化地影響著身邊的每一個人。

  金國章(1927—2019)

  神經藥理學家,中國科學院院士。浙江永康前渡金村人。1947—1952年就讀于浙江大學藥學系,畢業后分配到中國科學院上海藥物研究所。60余年兢兢業業奉獻于我國藥理學事業,并取得多項原創性研究成果:對中藥延胡索的藥理作用進行系統性研究并開發出新藥(顱痛定),該研究系中藥現代化的成功范例;發現以左旋千金藤啶堿(l-SPD)為代表的四氫原小檗堿同類物(THPBs),具有D1激動-D2阻滯雙重作用;發現以延胡索乙素(l-THP)為代表的鎮痛作用新機制;提出兩個學術假說,一是l-SPD匹配治療精神分裂癥,二是l-THP對腦內阿片系統具有“內穩態”調控作用,兩個假說均在臨床得到初步驗證。

  1964年獲“四新”國家工業新產品二等獎;1989年、1998年分別獲中國科學院自然科學獎二等獎;1990年獲國家科技成果獎;1991年獲國家自然科學獎三等獎;2002年獲何梁何利基金科學與技術進步(醫學藥學)獎;2004年獲中國藥學發展獎和地奧藥學科學技術獎(中藥獎)一等獎;2007年獲中國科學院研究生院“杰出貢獻教師”榮譽稱號。主編藥理學領域著作3部,參編其他著作36部。2010年兼任江漢大學武漢生物醫學研究院院長,推動防治毒品復吸藥物研究工作,并獲得發明專利授權。

  他不是來自書香門第或是豪門大院,而是來自普通的江南農家;他未曾漂洋過海領略西學風采,而是在我國本土滋潤下逐漸成長;他沒有因社會時局動蕩一蹶不振或利欲熏心,而是不計得失胸懷為國爭光之志;他參加的社會活動并不豐富,而是享受抽絲剝繭推理后獲得科學假說的大樂……他畢生潛心精研神經藥理學,苦心栽培后人,終成藥理研究領域造詣深厚的大師。

  他就是神經藥理學王國的“夸父”——金國章。

  勤奮求學,情定藥理學

  1927年6月6日,金國章出生于浙江省金華市前渡金村,家中有5個兄弟、2個姐妹。前渡金村雖然地處偏僻,但因先祖是官家后裔,歷代都注重教育。村民世代以務農為生,村中田地不多,但會獎勵有讀書人的家庭,使之多獲田地。金國章的父親金玉良是位小學教師,深諳教育的重要性,盡管生活捉襟見肘,仍傾盡全力保障兒子的教育費用,并制定了“反饋式教育”家規,讓5個兒子都享受到教育。

  金父認為人生的起步至關重要,往往影響一生發展,所以堅持讓金國章報考當地名校——金華中學。1939年秋,歷經4考的金國章被金華中學初中部錄取,1944年秋他又如愿考取金華中學高中部的公費生。在金華中學學習了較全面的自然科學和社會科學知識,為他日后從事藥理學研究打下了較好的文化基礎。

  初中畢業后,一場當地已持續數月的傳染病副傷寒突然襲來,令金國章高燒7天7夜不退,甚至一度昏迷不醒。正是這次死里逃生的經歷,讓金國章對中醫藥產生了強烈的好奇心,“研究中藥,治病救人”的種子牢牢埋在了他的心底。高中畢業時,老師“科學報國”的贈言更堅定了他的信念。

  1947年,金國章在高考志愿表里劃去了曾經心儀的農業機械化專業,選擇了浙江大學藥學系。浙江大學藥學系成立于1943年,時任系主任孫宗彭受校長竺可楨之托,制定了以培養研究型藥學人才為目標的5年學制教學計劃,藥學專業授課充分吸取浙江大學理學院、生物系和基礎醫學有關學科的特長,體現出綜合性大學設置藥學系的有利條件。

  1947年秋,金國章成為歷史悠久、聲譽卓著的高等學府——浙江大學藥學系的一名學生。藥學在當時是一門新興學科,被寄予無限期望。盡管教職人員和實驗設備都不齊全,但在藥學系5年緊張而高強度的學習,開拓了金國章的學術視野,也為他的藥理學追夢之旅做好了理論準備。

  浙江大學的學術氛圍濃郁,學術交流活躍,校方經常邀請國內名家來做講座。我國著名藥理學家、時任上海醫學院藥理學教授的張昌紹就是當時的主講嘉賓之一。

  1951年的一天,張昌紹應邀來到浙江大學做藥理學講座。正是在此講座上,金國章對張昌紹的新著《現代藥理學》的內容有了初步了解。此書在1943年到1950年間連續6次再版,是藥學教育的經典教材。

  金國章從圖書館借來該書,如獲至寶,經過認真研讀后他獲得了兩個深刻印象:一是它對中樞神經系統藥物的作用部位和作用機理闡述得十分清楚;二是它把國際上新的前沿科學,磺胺藥和青霉素等化學治療疾病的內容及時介紹到新中國,成為科研工作者看到世界進步的一個窗口。這本書讓金國章產生了“高山仰止”的感覺。同年,金國章選擇藥理學作為專業。

  畢業時,浙大藥學系老師在金國章的個人評語中明確指出他的專業特長和個性特點:“該生業務與政治學習均勤,政治思想認識清楚,學風純正,工作能力甚強。該生所學長處為藥理學、藥物化學,適宜于研究所工作。”

  揭開延胡索鎮痛之謎,研制顱痛定

  1952年2月,風華正茂的金國章來到上海市長寧路中山公園對面的中科院有機化學研究所報到,他是國家分配到籌建中的中科院上海藥物研究所(以下簡稱上海藥物所)的第一位大學生。在《入職調查表》的“個人志愿”一欄,金國章鄭重地寫下了自己的心愿:“在‘中藥科學化’的方針下,我應該盡最大力量,將許多國藥的藥理作用研究清楚,以便為廣大人民解除用藥的苦痛。”

  入職后,金國章成為剛從美國回來報效祖國的丁光生教授的第一位助手。丁光生在上海藥物所創建了藥理學科,引領金國章邁進了藥理學研究的大門。1956年,在留蘇歸國的胥彬教授的指導下,金國章承擔了著名鎮痛中藥延胡索有效成分的藥理學研究任務,從此步入神經藥理學的研究領域。

  金國章初涉藥物科研工作,科研能力和科研素質的培養得益于入門老師的引導和錘煉——丁光生鍛煉了金國章動手實驗的能力與科研論文的寫作能力,寫作中數易其稿的體驗培養了他嚴謹治學的素質;在胥彬的引導下,金國章拓展了國際視野,開始發表英文學術論文,邁向國際學術交流舞臺。

  自1964年起,金國章開始啟動“延胡索乙素動物成癮性試驗”工作。他參考國外文獻,以延胡索乙素本身的藥理作用特性為依據,開展研究工作。先后采用平行試驗、交叉試驗及小鼠豎尾反應模型進行試驗,都未發現延胡索乙素有成癮性表現。最后,金國章將成癮性試驗的結果整理成為“延胡索藥理研究”系列論文的第十三篇文章。但因“文革”時期,報刊出版暫停,此文正式發表是1978年7月。

  金國章科研理念和思維的形成還得益于兩位所外名師的指點。1953年,生理學大師馮德培主講的“神經—肌肉研究講座”令他耳目一新。馮德培強調青年科研工作者應當具有創新意識、邏輯性和遠見性,這成為金國章科研工作的重要準則;在延胡索乙素專家鑒定會上,張昌紹等專家肯定了金國章研究工作所取得的成績,同時也指出,不能根據推理斷定它無成癮性,必須補做實驗,用事實數據說話,這也使金國章形成了嚴謹的科學作風和實事求是的科學精神。

  金國章通過大量的大鼠、犬和猴的動物實驗,發現延胡索乙素不是抗炎鎮痛藥,不同于嗎啡鎮痛藥,無成癮性,有助眠作用,但不是催眠藥,最終確定延胡索乙素具有明顯的“安定作用”。但這超越了中醫藥文獻的所有記載,也超越麻醉性鎮痛劑嗎啡的藥理作用范疇,這令金國章百思不得其解。當他就延胡索乙素安定作用機制求教張昌紹時,張昌紹給予了他一個哲理性指點:藥物作用機制的指導作用,往往會超過具體藥物本身,影響面更大,時間更持久,作用意義更深遠。這個科學哲理指導金國章繼續探索,確定了延胡索乙素既不是氯丙嗪類型,也不屬于利血平類型,而是具有安定作用的第三種化學類型物。

  兩位大師傳道授業解惑的金玉良言幫助金國章逐漸形成了自己的科研理念和科研思維——科研工作要善于捕捉靈感,抓住機遇,開拓創新;科研選題在熊掌和魚不可兼得的情況下,要“有所為,有所不為”;科研探索要“知其然,必知其所以然”。

  經過8年多艱苦卓絕的精心研究,金國章和胥彬闡明了延胡索乙素是中藥延胡索鎮痛作用的主要有效成分,并找到了新的藥源千金藤,以此開發出新藥——顱痛定。1962年,張昌紹和藥理學家呂富華首次將這一研究成果引入他們主編的大學教本《藥理學》中;1964年,顱痛定正式研制為藥品;1977年正式列入《中華人民共和國藥典》;嗣后載入1985—2010年國家藥典諸版本(共計6版)中。

  此項研究工作成為繼麻黃素研究之后的又一中藥現代化的成功范例,金國章也因此榮幸參加建國十周年盛典觀禮。

  協同合作,開辟兩個假說

  1978年黨的十一屆三中全會召開后,全國重新回到以經濟建設為中心的正常軌道,“科學的春天”到來。在延胡索乙素(l-THP)安定作用機制的研究中斷14年(1964—1977年)后,已進入天命之年的金國章躊躇滿志,決心重歸原來的科研主軸——四氫原小檗堿同類物(THPBs)作用于腦內多巴胺神經系統的藥理研究,大有“雄關漫道真如鐵,而今邁步從頭越”的萬丈豪情。

  當時正值國際多巴胺領域研究的鼎盛時期,也是分子生物學興起的年代。得益于多學科交叉合作,THPBs作用于腦內多巴胺的研究顯著結果。這一時期,金國章發現l-THP化學結構與許多類似物有相同的母核,均屬于THPBs,而它們的神經藥理作用在國際尚未見報道,屬于創新的研究領域,很有研究價值。

  在植物化學家陳嬿、藥物化學家周啟霆等人的研究基礎上,金國章經過慎重權衡,與藥物化學家嵇汝運,計算機篩選藥物分子設計領域科學家陳凱先院士、蔣華良院士進行合作,開展構效關系研究,通過動物行為、受體結合、電生理等試驗,成功地開創了雙羥基THPBs通過D1激動-D2阻滯的雙重作用于多巴胺受體的研究領域,在國際上獨具優勢。

  經過深思熟慮后,金國章提出了第一個科學假說——l-SPD匹配治療精神分裂癥的學說假設。后經臨床初步驗證,它對精神分裂癥病人的陰性和陽性癥狀均有較好效果。

  隨著科研工作的深入,金國章團隊又發現l-SPD復合型雙重匹配作用的新內涵,即D1激動和5-HT1A激動-D2阻滯和D3阻滯。由D1激動和5-HT1A激動協同調控皮層下功能,D2阻滯抑制皮層下興奮躁動,而D3阻滯可消除長期服藥所產生的遲緩性運動障礙,顯示出雙重作用的完美性。經過動物試驗證實,這種雙重匹配作用,不僅適用于精神性疾病的治療,也對毒品成癮有治療效果。

  其間,金國章團隊還發現以了l-THP鎮痛作用新機制。l-THP既不是抗炎類鎮痛劑,也不是嗎啡類鎮痛劑,而是D2受體阻滯劑,顯示出安定作用。在隨后的深入研究中,金國章團隊發現l-THP具有調控內源性內啡肽的作用,通過下丘腦弓狀核D2受體為“接口”與腦干內肽系統相聯系,并發現l-THP作用于D2阻滯進而增強鎮痛作用的“接口效應”。由此,金國章提出了第二個科學假說——l-THP的鎮痛機制是通過調控腦內阿片系統“內穩態”實現的。

  此外,金國章在1987年正式明確了l-SPD的“兼容作用”,于1997年提出了“匹配治療”的觀點。當時的學術界和制藥界相信“單靶點、高親和”的策略,很少有人敢于認可和接受“匹配治療”的觀點。但在隨后的十多年里,科學家們陸續發現療效好的神經系統藥物往往具有多靶點的特征。美國食品藥品監督管理局(FDA)陸續上市的抗精神分裂藥物也都是多靶點的藥物,基本符合金國章提出的“匹配治療”觀點。

  桃李不言,下自成蹊

  韓愈《師說》中講道:古之學者必有師。師者,所以傳道、受業、解惑也。

  金國章在其學術成長道路上遇到了許多良師益友,他們成就了他一生的事業。而他在科研生涯中也秉承師表,引導和培養學生的科研思維和實踐能力,為我國的神經藥理學領域培養了一批批人才。

  1979年,54歲的金國章開始招收碩士研究生,1986年開始招收博士研究生,截至2007年共培養學生38人。在他所培養的研究生中,有獲得1990年中國科協第二屆青年科技獎的,也有獲得1993年中科院院長特別獎的,均為上海藥物所首例;還有多位研究生獲得中科院院長獎學金。

  在金國章80歲誕辰之際,時任中國科學院院長的路甬祥院士在賀信中評價他:“長期在工作第一線,在潛心研究的同時精心育人,培養許多學生,成為科研和教育骨干,有的在國內或國外研究機構建立了實驗室,有的擔負著院、校級領導工作,可謂是桃李芬芳!”

  許建是金國章的第一位研究生,曾任美國華盛頓醫學院神經科教授,現已退休。她曾參與了金國章“神經遞質與受體”理論的研究課題。回憶起當年在金國章指導下做實驗、寫論文的日日夜夜,她動情地說:“金老師以實驗室為家,從早8點到晚10點,與我們一起討論實驗,修改論文,同進同出。有時他修改論文至深夜,有時連春節除夕還找我們討論工作。記得在修改畢業論文的時段,他一遍遍地修改、一字一句地推敲,修改了大約10遍,同樣也抄寫了10遍。當時我年輕不理解,有時還會顯得極不耐煩。幾十年后當我也為人師時,對學生的論文也是約10遍地修改,這才體會到金老師當年對科學一絲不茍的科學態度。”

  由于金國章的嚴格要求和指導,許建經歷了嚴格的實驗訓練,學到了扎實的科學理論,并形成了認真的工作態度。這使她1984年初到美國國立衛生研究院(NIH)Dr.Neff實驗室時,很快就能上手工作,半年后便順利完成了第一篇論文,發表在美國的藥理雜志上。“當時Dr.Neff對同事說:‘聽說中國科學落后,但很奇怪,Jan他們怎么什么都懂,什么都會做呢?’我很驕傲地告訴他,我來自中國科學院藥物研究所第一藥理實驗室,我的導師是金國章教授。”許建回憶說。

  “虛懷若谷,穆如清風”正是金國章科研人生的真實寫照。他那樸實、謙虛、奮進的個人品性,嚴謹、認真、創新的科研作風,猶如春風細雨,潛移默化地影響著每一個學生。

  “保持現在良好的發展勢頭,一定要把上海藥物所發展得更好。”病榻上的金國章已很虛弱,后輩、學生前來探望時,他還是不忘殷殷囑托。然而,這竟成了先生最后的愿望。2019年1月29日16時30分,金國章在上海逝世,享年92歲。

  斯人已去,精神永存。先生的事業后繼有人,先生的音容笑貌永遠活在我們心中……

  (作者:陳珂珂,系中國科協信息中心副研究員)

十二字箴言的由來

  我國改革開放初期,人們對物質的追求不再被冠以資產階級思潮,一時間,被物質匱乏年代遏制的對物的追求爆發開來,全國興起了以“下海”為榮的熱潮。而象牙塔般的科研機構也被席卷其中,許多科研人員放棄了自己的事業,投身到“商海”之中。

  是守著清貧日子追求科學夢想,還是放棄對理想的堅守去擁抱財富?那段時間,許多研究生感到很茫然。

  有天晚上,金國章如往常一樣,晚飯后步行七八分鐘到實驗室工作,無意中發現相鄰的實驗室聚集了不少人在開會,令他十分詫異。次日得悉他們在搞傳銷活動,以期改善自身生活。當時,他的實驗室也有一名學生參加這個活動,金國章便及時阻止,并進行規勸。

  這件事發生后,金國章十分擔憂年輕人浪費了青春,荒廢了學業,從而自毀前程。三思之后,他提出“安貧樂道,志在前程,為國爭光”這十二個字,與研究室師生共勉。

  在組會上,金國章反復給學生們講解這十二個字的含義:安貧是中國人治學的一個精神概念。通常做基礎研究的人,要淡泊名利,獻身科學事業,不能追求金錢,得把目光放遠,達到寧靜致遠。特別是對正在讀書的年輕人,只有安靜才能樂道,只有樂道才能做出成績,才有遠大前程。不管將來你們畢業去國外深造,或在國內發展,都應為國家作貢獻,為國爭光。生活每一天都在變,而科研人員的志向與方向不能變……

  他還親自把這十二個字寫在一張紙上,認認真真地裝在鏡框里,掛在實驗室最醒目的地方。

  有了這樣的共識,研究組全體成員始終圍繞腦內多巴胺功能與四氫原小檗堿同類物的藥理學開展研究,沒有分心去搞所謂的“開發”,也沒有去眼紅別人發財。

  (原載于《中國科學報》 2019-08-23 第8版 印刻)

打印 責任編輯:侯茜

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